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Ⅰ. 서 론
두드러기(Urticaria)는 여러 원인에 의해 피부나 점막이 일시적으로 붉은색 또는 흰색으로 부풀어 오르는 혈관반응에 의한 질환으로 극렬한 소양감을 동반한다. 두드러기는 유발 원인에 따라 물리적 두드러기, 식사성 두드러기, 약제성 두드러기 등으로 나뉘는데1), 물리적 두드러기에는 한랭 두드러기, 열 두드러기, 콜린성 두드러기 등이 포함된다2).
한랭 두드러기(Cold urticaria)는 차가운 공기, 액체 또는 물체에 피부가 노출되면 팽진이 국소적 또는 전신적으로 나타나는 것을 특징으로 하는 두드러기로, 경우에 따라 혈관부종 및 아나필락시스도 발생할 수 있다3). 한랭 두드러기의 진단은 병력 청취와 유발 검사로 이루어진다. 노출 부위에 한정되어 팽진이 발생하는 병력이 있으며, 피부에 얼음을 올려놓았다가 5분 정도 뒤 제거한 후 다시 체온이 상승할 때 팽진의 발생 여부로 확인한다4).
서양의학적으로 한랭 두드러기의 치료는 위험인자인 한랭 노출 회피, 수영, 차가운 음식 섭취 등의 위험성에 대한 교육이 있으며5), 반복적인 한랭 노출로 과민성을 없애는 탈감작 요법이 있다6). 한랭 노출이 불가피하고 증상이 빈번한 환자에게는 항히스타민제를 투약하는 것으로 다른 두드러기의 치료법과 비슷하며5), 항히스타민제의 경우 진정 작용, 간독성, 인지 손상 등의 부작용이 발생할 수 있다7).
한의학적으로 두드러기는 癮疹에 속하는데, 風熱相搏, 風寒外束, 衛外不固, 氣血兩虛, 沖任失調, 心經鬱熱, 脾胃不和, 蟲積傷脾, 毒熱燔營, 血瘀經絡 등으로 변증하여 치료한다. 한의학적인 원인은 稟賦가 不足하여 氣血이 虛弱하고 衛氣가 固密하지 못하여 음식, 약물, 외부 한랭 자극의 영향을 받아 발병하고, 風氣가 腠理를 왕래하여 소양감을 느끼게 된다는 것이다1). 한랭 두드러기는 衛外不固, 氣血兩虛 등의 正虛한 상태에서 外感風寒에 의해 발생하는 것으로 보고있다8). 따라서 한랭 두드러기는 소양감 등의 두드러기 증상뿐만 아니라 한랭 자극에 취약한 신체의 상태를 함께 고려한 치료가 필요할 것으로 생각되는데, 현재까지 한랭 두드러기에 대한 국내 연구로는 김 등9)의 加味理中湯과 침을 사용하여 치료한 증례 연구, 박10)의 사상의학적으로 변증하여 치료한 증례 연구, 황 등11)의 봉약침을 사용하여 치료한 증례 연구 등 증례 연구 위주의 논문이 발표되어 한의 치료에 대한 임상 및 분석 연구는 미비한 실정이다. 이에 본 연구에서는 한랭 두드러기에 대한 한약 단독 치료의 치료 효과를 입증한 무작위 배정 비교 임상 시험(Randomized Controlled Trial, RCT) 연구를 선정하여 체계적 문헌 고찰과 메타분석을 통해 한랭 두드러기에 대한 한약의 치료 효과를 살펴 임상적으로 활용할 수 있는 근거를 제시하고자 한다.
Ⅱ. 연구 대상 및 방법
한랭 두드러기의 한약 치료에 관한 국내외 문헌을 조사하기 위하여 국내 문헌 관련 DB로는 학술연구정보서비스(Research Information Sharing Service, RISS), 전통의학정보포털(Oriental Medicine Advanced Searching Integrated System, OASIS), 한국학술지인용색인(Korea Citation Index, KCI), 과학기술지식인프라(Science ON), 한국학술정보(Koreanstudies Information Service System, KISS), 한국의학논문데이터베이스(Korean Medical Database, KMBASE)에서 ‘한랭 두드러기’, ‘한랭성 담마진’, ‘한랭성 은진’, ‘cold urticaria’, ‘cold hives’, ‘한방’, ‘탕약’, ‘한약’, ‘탕’ 등을 조합하여 검색하였다. 해외 문헌 관련 DB로는 Public/Publisher MEDLINE(PubMed), Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Citation Information by NII(CiNii)에서 ‘寒冷’, ‘荨麻疹’, ‘癮疹’, ‘cold urticaria’, ‘cold hives’, ‘中药’, ‘herbal’, ‘decoction’, ‘汤’, ‘tang’ 등을 조합하여 검색하였다. 검색 기간은 검색 엔진의 최초 시점부터 2023년 9월 8일까지로 하였으며, 논문의 출판 연도와 언어에는 제한을 두지 않았다.
한랭 두드러기에 대해 탕약 제형의 한약 치료를 중재로 선택한 임상 연구 중 무작위 배정 비교 임상 시험(Randomized Controlled Trial, RCT)만을 선정하였으며, 비무작위 배정 비교 임상 시험(nRCT), 증례 보고(Case report), 학위 논문, 문헌 고찰, 임상 연구 동향 등의 종설 논문은 배제하였다.
연구 대상(Participants)에 대해서 한랭 두드러기로 진단받은 환자를 대상으로 한 RCT 연구를 채택하였다.
중재(Interventions)에 대해서 치료 방법으로 탕약 제형의 한약을 단독으로 활용한 RCT 연구만을 채택하였다. 탕약 이외의 제형을 사용한 경우, 침구 치료, 화침 치료, 이침 치료, 외용제 등 한약 외의 한의 치료를 함께 사용한 경우는 배제하였으며, 두 가지 이상의 한약을 사용한 경우, 한약 또는 약재의 가감으로 치료군에게 같은 한약이 들어가지 않은 경우도 배제하였다. 또한 한약 치료와 양방 치료를 결합한 경우도 제외하였다.
비교 중재(Comparisons)는 서양의학에서 한랭 두드러기에 사용되는 약물로 하였으며, 다른 한약을 사용한 경우에는 배제하였다.
평가 결과(Outcome)에 대해서 한랭 두드러기의 치료 효과와 안전성을 평가할 수 있는 지표를 모두 포함하였다. 치료 효과의 지표로는 총 유효율, 임상 증상 점수, 총 증상 점수(Total symptom score, TSS), 재발률, 혈청 검사 결과 등을 채택하였으며, 안전성 지표로는 이상 반응 여부를 채택하였다.
체계적 문헌 고찰을 위한 자료 추출 항목은 두 명의 연구자(KHN, OJH)에 의해 독립적으로 수행되었다. 두 연구자 사이 문헌의 적합성에 대한 의견이 불일치할 경우 제3의 연구자(YHJ)를 통해 적합성 여부에 대해 논의하여 판단하였다. 중복된 문헌을 제거한 후 문헌 선정 및 배제 기준에 따라 1차로 제목과 초록을 통해 연구 대상 및 중재와 관련이 없는 논문을 배제하였으며, 제목과 초록을 통해 파악할 수 없는 논문은 2차로 전문을 확인하여 적합성 여부를 판단하였다. EndNote X8 프로그램을 이용하여 검색된 문헌들을 정리 및 중복된 문헌들을 제거하였으며, Excel 프로그램을 이용하여 선정된 문헌의 저자, 출판 연도, 대상자 수, 남녀 비율, 연령, 이환 기간 등의 대상자의 특성, 치료군과 대조군의 중재 방법(투여 약물, 약물의 용량, 복용 방법, 치료 기간 등), 평가 지표, 연구 결과, 이상 반응 등에 대한 정보를 정리하였다.
두 명의 독립된 연구자가 최종적으로 선정된 문헌들에 대하여 코크란 비뚤림 위험 평가 도구(‘Risk of bias(RoB)’ by Cochrane collaboration)를 사용하여 비뚤림 위험을 평가하였으며, 평가한 후 교차 검증을 진행하였다. 평가 문항으로는 ‘무작위 배정 순서 생성(random sequence generation)’, ‘배정 순서 은폐(allocation concealment)’, ‘연구 대상자 및 연구자에 대한 눈가림(blinding of the participants and personnel)’, ‘결과 평가에 대한 눈가림(blinding of the outcome assessments)’, ‘불충분한 결과 자료(incomplete outcome data)’, ‘선택적 보고(selective reporting)’, ‘그 외 비뚤림’의 7가지 항목으로 구성되어 있으며, 각각 ‘비뚤림 위험 낮음(Low risk of bias)’, ‘비뚤림 위험 높음(High risk of bias)’, ‘비뚤림 위험 알 수 없음(Unclear risk of bias)’으로 평가한다.
선정된 문헌들의 결과 합성 및 분석은 RevMan version 5.4를 사용하여 정량적 합성이 가능한 경우 시행하였다. 이분형 변수에 속하는 총 유효율, 재발률 등은 상대위험도(Risk Ratio, RR)와 95% 신뢰구간(Confidence Interval, CI)으로 나타냈다. 연속형 변수에 속하는 TSS, 혈청 검사 결과 등은 평균차(Mean Difference, MD)와 95% 신뢰구간으로 나타냈다. 연구의 이질성(heterogeneity)은 I2 test를 사용하였으며, I2 값 50% 기준으로 그 이상일 경우에는 통계학적으로 이질성이 높다고 판단하였다. 메타분석에 포함된 논문이 10편 이상인 경우 funnel plots를 이용하여 출판 편향을 평가하였다.
Ⅲ. 연구 결과
국내외 10개의 DB를 통해 검색한 결과 RISS 14편, OASIS 3편, KCI 6편, Science ON 14편, KISS 52편, KMBASE 24편, PubMed 10편, Cochrane Library 18편, CNKI 205편, CiNii 0편으로 총 346편이었다. 이 중 중복된 논문 43편을 제외하여 303편의 논문에 대해 두 명의 연구자(KHN, OJH)가 제목 및 초록을 확인 하여 선정 기준에 따라 1차 스크리닝을 진행하였다. RCT가 아닌 연구, 주제와 관련 없는 연구, 중재가 적절하지 않은 연구 등을 제외하고 37편의 논문이 선정되었다. 37편의 논문에 대해 전문을 확인하여 2차 스크리닝을 진행하였다. RCT가 아닌 연구 8편, 주제와 관련 없는 연구 1편, 한약명을 알 수 없는 연구 4편, 중재가 적절하지 않은 연구 11편, 중복 문헌 1편을 제외하여 총 12편의 연구가 선정되었다(Fig. 1).
최종 선정된 12편의 문헌을 분석하여 요약하였다(Table 1).
T: treatment group, C: control group, TER: total effective rate, TSS: total symptom score, d: day, wk: week, m: month, NR: not reported, N: number, IL: interleukin, IFN: interferon, TSSRI: total symptom score reducing index; [(pre treatment score - post treatment score)/pre treatment score]×100%, §: p<0.05, §§: p<0.01
2000년에 1편12), 2004년에 1편13), 2008년에 2편14,15), 2010년에 1편16), 2011년에 2편17,18), 2012년에 1편19), 2015년에 2편20,21), 2017년에 1편22), 2018년에 1편23)이었으며, 12편 모두 중국에서 시행된 RCT 연구로 중국어로 작성되었다.
연구에 참여한 대상자 수는 총 1,067명으로, 중도 탈락자는 없었으며, 각 연구별 대상자 수는 60명에서 180명까지 분포하였다. 성별 비율을 나타낸 10편12,14-21,23)의 연구에서 남자가 총 434명, 여자가 총 491명이었고, 연령 정보를 나타낸 10편12,14-21,23)의 연구에서 최소 연령은 5세, 최대 연령은 69세였다. 이환 기간을 나타낸 7편14-7,19,20,23)의 연구에서 최소 이환 기간은 7일, 최대 이환 기간은 7년이었다. 치료 전 연구 대상자의 인구학적 특성에 대해서는 9편13-5,17-21,23)의 연구에서 치료군과 대조군에서 통계학적으로 유의한 차이가 없다고 하였으며, 3편12,16,22)의 연구에서는 해당 내용에 대한 언급이 없었다.
한랭 두드러기의 진단 기준을 제시한 논문은 총 10편14-23)이었다. 4편14,16,17,19)의 연구에서는 《临床皮肤病学》에 따라 진단하였다고 밝혔으며, 《中医病证诊断疗效标准》에 따라 진단한 연구가 2편15,20), 《中国荨麻疹诊疗指南》에 따라 진단한 연구가 2편18,22) 있었다. 또한 《中医外科学》에 따라 진단한 연구가 1편21), 《皮肤性病诊断与治疗》에 따라 진단한 연구가 1편23) 있었다. 진단 기준을 제시한 논문 10편 중 2편14,20)은 논문에서 세부적인 진단 기준에 대한 직접적인 언급은 없었고, 8편15-9,21-3)의 진단 기준에는 공통적으로 ‘한랭 자극에 의해 가려움증과 팽진이 발생 또는 심화한다’는 내용이 포함되어 있었으며, 그중 2편19,23)의 논문에서는 ice cube test상 양성이라고 밝혔다. 변증 유형과 관련하여 언급한 논문이 4편15,18,21,22) 있었는데 3편18,21,22)의 논문에서 風寒型이라고 밝혔으며, 1편15)의 연구에서는 風寒束表와 肺衛失宣이라고 밝혔다.
2편12,13)의 연구에서는 연구 대상이 한랭 두드러기 환자라는 것 외의 진단 기준에 대해서는 언급하지 않았다.
선정된 12편의 연구에서 真武汤, 加味麻黄汤, 桂枝汤加减, 祛风散寒汤, 升阳益胃汤加减, 麻桂各半汤加味, 温经活血汤, 芪桂祛风汤, 桂附理中汤加味, 玉屏桂枝乌梅汤, 玉桂宁荨汤, 加味当归四逆汤이 각각 치료 중재로 사용되었다. 복용법으로는 9편12-4,16,17,19,21-3)의 연구에서 하루 2회 복용하였으며, 그중 真武汤을 치료 중재로 사용한 Zhang(2000)12)의 연구에서는 일주일에 5일 복용하고 2일은 휴약 기간을 가졌다. Xie(2011)18)의 연구에서는 하루 3회, Liu(2015)18)의 연구에서는 하루 1회 복용하였다. Yu(2008)14)의 연구에서는 하루 1제 복용한다고 밝혔으나 구체적인 횟수에 대해서는 언급하지 않았다.
각 연구에서 사용된 한약의 처방 구성 및 처방 구성 약재들의 출현 빈도 수를 표로 나타냈다(Table 2, 3).
12편의 연구에서 비교 중재로 모두 항히스타민제를 사용하였으며, 그중 1편13)의 연구에서는 두 종류의 항히스타민제와 Vitamin E를 함께 비교 중재로 사용하였다. 각 연구에서 비교 중재로 사용된 약물 종류로는 Mizolastine이 4회17-9,22)로 가장 많았으며, 그 다음으로 Cetirizine HCL을 3회14,21,23) 사용하였다. Wang (2004)13)의 연구에서 Cyproheptadine, Cimetidine, Vitamin E를 함께 사용하였으며, 이 외에 Terfenadine12), Cetirizine15), Ebastine16), Loratadine20)을 각 1회 사용하였다.
각 연구들에서 치료 기간은 1주23), 2주13,14), 4주19,22), 6주18), 8주12), 20일17), 30일16), 60일15)이었으며, Liu(2015)20)의 연구에서는 치료 기간을 1-2주로 포괄하여 표기하였으나, 구체적으로 각각의 치료 기간에 상응하는 대상자 수를 밝히지 않았다. Zhao(2015)21)의 연구에서는 약물 복용 후 피부 증상이 사라지면 이후 일주일 동안 매일 복용하고 난 뒤 2주 동안은 격일로 복용하며, 증상이 재발하면 다시 매일 복용하고 재발하지 않으면 복용을 중단하였다고 하였으나 구체적인 치료 기간에 대해서는 밝히지 않았다.
최종적으로 선정된 12편의 연구 중 11편13-23)의 연구가 한랭 두드러기 치료의 총 유효율을 평가하였으나, 각 연구의 총 유효율의 산정 방법에는 차이가 있었다. 11편13-23)의 연구는 치료 효과를 痊愈(治愈, 基本治愈), 显效, 有效(好转, 进步), 无效 4단계로 구분하였고, 그중 5편14-6,19,22)의 연구는 총 유효율을 痊愈(治愈, 基本治愈), 显效의 합으로 산정하였으며, 나머지 6편13,17,18,20,21,23)의 연구는 痊愈(治愈, 基本治愈), 显效, 有效(好转, 进步)의 합으로 산정하였다. 총 유효율에 대한 평가 지표로 8편14-9,22,23)의 연구는 TSS 변화 지수를 사용하였으며, 나머지 3편13,20,21)의 연구는 개별적인 평가 지표를 사용하였다. 12편 중 총 유효율을 평가하지 않은 1편12)은 치료 효과를 痊愈, 有效, 无效 3 단계로 구분하였으나 총 유효율에 대한 산정 방법은 언급하지 않았다.
Li(2010)16), Li(2011)17), Wang(2017)22)은 한랭 두드러기의 재발률에 대해 평가하였다. Li(2010)16)와 Li(2011)17)는 치료 후 3개월 뒤에 재발률을 평가하였으며, Wang(2017)22)은 정확한 추적 기간에 대해 언급하지 않았다. 재발률에 대한 산정 방법은 연구마다 달랐는데, Li(2010)16)는 痊愈 중 재발 수를, Li(2011)17)는 전체 대상자 중 재발 수를, Wang(2017)22)은 치료 효과가 유효한 대상자 중 재발 수를 계산하였다. 재발률의 경우 세 연구 모두 치료군이 대조군보다 낮았으 며, 그 차이는 통계적으로 유의하였다.
12편의 연구 중 4편13,14,16,17)의 연구에서 이상 반응에 대해 평가하였다. Wang(2004)13)은 치료군에서 위 불편감 2명(6.7%), 대조군에서 졸음 12명(40.0%)이 있었다고 하였다. Yu(2008)14)는 치료군에서는 뚜렷한 이상 반응이 없었으며, 대조군에서 졸음(2례), 피로(5례), 현훈(3례) 등의 이상 반응이 있었다고 보고하였다. 두 연구 모두 이상 반응이 치료에는 영향을 미치지 않았다고 밝혔다. Li(2010)16)와 Li(2011)17)는 치료군에서는 이상 반응이 없었고, 대조군에서 졸음, 업무 능력 저하 등의 증상이 Li(2010)16)는 2명(6.2%), Li (2011)17)는 8명(18.2%) 있었으나 약물 중단 후 증상은 사라졌다고 하였으며, 일상생활에 영향을 미치지 않았다고 보고하였다.
12편의 연구 중 8편14-9,22,23)의 연구에서 임상 증상 점수를 사용하였으며, 증상별 중증도에 따라 0 점에서 3점으로 점수를 매겼다. 그중 6편14,15,17,19,22,23)의 연구에서 소양감 정도, 팽진의 개수, 팽진의 크기, 증상 발작 횟수, 증상 지속 시간, ice cube test 등 임상 증상 항목에 대해 나열하였으나, 평가한 임상 증상 종류 및 각 점수에 해당하는 지표는 다양하였다. 나머지 2편16,18)의 연구 는 증상에 따라 0에서 3점으로 점수를 매겼다는 내용만 언급할 뿐 구체적인 임상 증상 종류에 대해 밝히지 않았다. 임상 증상을 나열한 6편14,15,17,19,22,23)의 연구 중 1편19)은 소양감 정도, 팽진의 개수, 팽진의 크기로 점수를 매겼다고 하였으나 각 점수에 해당하는 지표에 대한 설명은 없었다.
5편14-7,23)의 연구는 각각의 임상 증상 점수를 기준으로 TSS를 밝혔으나, 연구마다 포함된 임상 증상 종류의 개수가 다양하여 최고점의 기준이 달랐다. Wang(2017)22)의 연구에서 혈청 검사 수치(IL-6, IL-8, IFN-γ)를 평가 지표로 사용하였으며, IL-6과 IL-8의 수치는 치료군이 대조군보다 낮았고, IFN-γ의 수치는 치료군이 대조군보다 높았으며, 그 차이는 통계적으로 유의하였다.
최종적으로 선정된 12편의 연구 중 총 유효율에 대해 평가한 11편13-23)의 연구에 대하여 효과 크기에 대해 분석하였다. 메타분석 결과 한약을 사용한 치료군은 항히스타민제 또는 항히스타민제, Vitamin E를 사용한 대조군에 비해 총 유효율이 1.49배 높아 통계적으로 유의한 결과를 나타냈다(RR: 1.49, 95% CI: 1.38 to 1.62, p<0.00001). I2=65%로 문헌들 간의 이질성은 높았다(Fig. 2).이질성이 높은 원인이 평가 시기의 차이 또는 총 유효율의 평가 지표 차이 때문일 것으로 가정하고 메타분석을 다시 진행하였다.
약물 중단 후 1달 뒤에 평가한 Zhao(2015)의 연구 1편21)을 제외하여 10편13-20,22,23)의 연구를 분석하였다. 분석 결과 한약을 사용한 치료군이 항히스타민제 등의 양약을 사용한 대조군에 비해 총 유효율이 1.36배 높아 통계적으로 유의한 결과를 나타냈다(RR: 1.36, 95% CI: 1.26 to 1.47, p<0.00001). I2=0%로 문헌들 간의 이질성은 매우 낮았다(Fig. 3). 출판 편향을 평가하기 위해 funnel plots를 사용하였으며, 좌우 비대칭적인 모습을 보여 출판 편향의 가능성이 있었다(Fig. 4).
총 유효율의 지표로 개별적인 평가 방법을 사용한 연구를 제외하고 공통적으로 TSS 변화 지수를 총 유효율의 지표로 사용한 8편14-9,22,23)의 연구에 대해 메타분석을 진행하였다. 한약을 사용한 치료군이 항히스타민제를 사용한 대조군에 비해 총 유효율이 1.38배 높아 통계적으로 유의한 것으로 나타났다(RR: 1.38, 95% CI: 1.26 to 1.51, p<0.00001). I2=0%로 문헌들 간의 이질성은 매우 낮았다(Fig. 5).
TSS를 구체적으로 밝힌 5편14-7,23)의 연구에 대하여 메타분석을 진행하였다. 한약을 사용한 치료군이 항히스타민제를 사용한 대조군에 비해 평균 2.51점 낮게 분석되어 통계적으로 유의하였다(MD: -2.51, 95% CI: -2.63 to –2.40, p<0.00001). I2=99%로 문헌들 간의 이질성은 매우 높았다(Fig. 6).
최종 선정된 12편의 연구 중 재발률을 평가한 3편16,17,22)의 연구에 대하여 메타분석을 진행하였다. 한약을 사용한 치료군이 항히스타민제를 사용 한 대조군에 비해 재발률이 0.19배로 통계적으로 유의한 결과를 보였다(RR: 0.19, 95% CI: 0.10 to 0.40, p<0.00001). I2=0%로 문헌들 간의 이질성은 매우 낮았다(Fig. 7).
이상 반응을 평가한 4편13,14,16,17)의 연구에 대해 메타분석을 진행하였다. 한약을 사용한 치료군이 항히스타민제 또는 항히스타민제와 Vitamin E를 사용한 대조군에 비해 이상 반응이 0.09배로 통계적으로 유의한 결과를 나타냈다(RR: 0.09, 95% CI: 0.03 to 0.26, p<0.0001). I2=0%로 문헌들 간의 이질성은 매우 낮았다(Fig. 8).
선정된 12편의 연구 중 난수표를 통해 무작위로 배정이 이루어졌다고 밝힌 2편21,23)의 연구는 ‘Low risk’로 평가하였다. 2편12,22)의 연구는 무작위 방법 없이 단순히 2개의 조로 나누었다고 하여 ‘High risk’로 판단하였다. 나머지 8편13-20)의 연구는 무작위로 그룹을 배정하였으나 배정 순서 방법에 대해 구체적으로 밝히지 않았으므로 ‘Unclear risk’로 평가하였다.
12편12-23)의 연구 모두 연구 참여자와 연구자에 대한 눈가림에 대해 언급하지 않았으나, 중재로 사용된 탕약 제형인 한약과 양약의 특성을 고려하면 외관상 눈가림이 이루어지기 어렵다고 판단하여 ‘High risk’로 평가하였다.
12편12-23)의 연구 모두에서 탈락자에 대한 직접적인 언급은 없었으나 연구 시작 시의 연구 대상자 수와 결과 분석 시 연구 대상자 수가 같았으며, 그 외 결측치가 없는 것으로 확인되어 ‘Low risk’로 평가하였다.
12편12-23)의 연구 모두 프로토콜 연구에 대한 언급이 없었으나, 평가 방법과 결과를 비교하였을 때 누락된 정보가 존재하지 않으므로 ‘Low risk’로 평가하였다.
그 외 비뚤림은 모집 비뚤림, 기저 상태 불균형, 군집 소실, 부정확한 통계 분석 등으로 잠재적 비뚤림 위험을 판단하는데, 1편21)의 연구에서 치료 기간에 대해 언급하지 않았으며, 1편20)의 연구에서는 치료 기간을 1-2주로 각 기간에 해당하는 대상자 수를 명확하게 밝히지 않아 잠재적 비뚤림이 있을 것으로 판단하여 ‘High risk'로 평가하였다. 그 외 10편 중 7편13-5,17-9,23)의 연구에서 치료군과 대조군의 연령, 성별 등 기저 상태의 불균형이 없다고 언급하여 ‘Low risk’로 평가하였으며, 나머지 3편12,16,22)의 연구에서 추가 비뚤림에 대한 가능성은 있지만 비뚤림 위험을 평가할 만한 근거가 부족하므로 ‘Unclear risk’로 평가하였다.
Ⅳ. 고 찰
두드러기는 팽진과 가려움을 특징으로 하는 피부질환으로, 전 인구의 15-20%는 평생 적어도 한 번 이상의 두드러기를 겪을 정도로 임상에서 흔히 관찰할 수 있는데24), 만성의 경우 재발하는 양상을 보이기 때문에 우울, 불안, 대인기피증 등을 야기하며, 지속될 경우 환자들의 사회생활과 수면 등 삶의 질에 영향을 미칠 수 있다25-7). 물리적 두드러기에 속하는 한랭 두드러기는 차가운 환경에 노출되면 팽진이 국소적 또는 전신적으로 발생하는 피부질환을 말한다5). 한랭 두드러기는 유전적 또는 후천적으로 발생하는데, 유전 한랭 두드러기는 상염색체 우성으로 유전되는 질환으로 어린 나이에 발생하며, 병변은 진정한 팽진은 아니지만 홍반성 반과 구진이 수 시간 이상에서 수일까지 지속될 수 있다. 후천 한랭 두드러기는 한랭에 노출되었다가 몸이 다시 더워질 때 가려움, 홍반, 팽진 등의 증상을 보인다. 후천 한랭 두드러기는 유전 한랭 두드러기와 다르게 발열, 관절통, 백혈구증가증은 없지만, 호흡곤란, 빈맥, 두통과 같은 전신증상은 나타날 수 있으며, 수영이나 냉수욕 등의 한랭 상황에서의 전신 노출은 아나필락시스의 위험이 있을 수 있다4). 진단은 병력 청취를 기반으로 ice cube test를 통해 이루어지는데, 진찰 당시에는 두드러기를 관찰할 수 없는 경우가 많으므로 자세한 병력 청취가 중요하다. ice cube test는 피부에 얼음을 5분 정도 올려놓고 제거하였을 때 팽진 및 발적의 여부를 확인하는 검사법이다2).
한랭 두드러기의 유병률은 정확하게 밝혀지지는 않았으나 전체 만성 두드러기의 1-3% 정도를 차지한다. 모든 연령대에서 발생할 수 있으며 특히 10-30대의 젊은 층에서 더 많이 발생하고 발병률은 여성이 남성보다 약간 높은 편이다28). 국외에서 진행된 연구에 의하면 한랭 두드러기는 추운 기후에서 발병률이 더 높으며29), 2016년 진행된 한랭 두드러기를 진단받은 외래 환자를 대상으로 한 연구에서 대부분 증상이 젊은 성인부터 시작되었고 63%는 여성 환자인 것으로 나타났다30).
두드러기 치료에서 가장 중요한 것은 원인을 밝힌 뒤 제거하거나 피하는 것으로, 한랭 두드러기의 치료는 차가운 음료, 차가운 공기 등의 한랭 노출을 피하는 것으로 구성된다. 이후 약물 치료는 대부분 두드러기의 보편적인 치료와 비슷하게 적용되는데 현재까지 항히스타민제가 두드러기 치료에 가장 중요한 약으로 사용된다. 1세대 H1 항히스타민제인 Cyproheptadine, Chlor- pheniramine 등이 사용되며, 최근에는 1세대 H1 항히스타민제의 졸림, 입마름 등의 부작용을 해결한 2세대 H1 항히스타민제인 Terfenadine, Cetirizine, Loratadine 등이 많이 사용된다. 보통 단독으로 사용하고 필요시 용량을 늘릴 수 있는데, 증상이 호전되지 않으면 항히스타민제를 복합하여 사용하기도 한다. H1 항히스타민제에 잘 반응하지 않는 두드러기에서 H2 항히스타민제인 Cimetidine을 함께 투여하기도 한다. 그 외에 Dexepin은 한랭 두드러기에 효과적으로 알려져 있다2). 두드러기 증상이 나타날 때 항히스타민제를 복용하거나 증상이 없더라도 한랭 노출을 피할 수 없는 상황이라면 예방적으로 복용해야 하나 항히스타민제는 진정 작용, 간독성, 심장독성, 기억력 손상 등의 부작용을 유발할 수 있다7).
한의학에서 두드러기는 癮疹으로 분류하는데, 《外科大成·癮疹》에 “癮疹者, 生小粒靨於皮膚之中, 憎寒發熱, 遍身搔痒.”이라 하여 증상을 기술하고 있다1). 한랭 두드러기는 稟賦不足, 氣血虛弱, 衛氣不固한데 風寒相搏하여 肌肤腠理에 닿아 經脈의 氣血이 응집되고 營血이 정체되어 발병하는 것으로, 正虛한 상태에서 外感風寒으로 발생하는 피부질환으로 보고 있다8).
국내의 한랭 두드러기에 대한 한의 치료 연구는 증례 연구 위주로 진행되었다. 김 등9)의 연구에서는 脾胃虛寒型으로 변증하여 溫中, 祛風, 益氣, 固表 하는 효능이 있는 加味理中湯과 中脘(CV12), 天樞(ST25), 合谷(LI4), 曲池(LI11), 足三里(ST36) 등의 침 치료를 함께 사용하였다. 박10)의 연구는 평소 추운 날씨와 찬 음식 섭취 후 따뜻한 곳에 가면 열이 나면서 두드러기가 발생하는 환자에 대해 태음인 肝燥熱病으로 변증하여 淸心熱多湯을 위주로 투여하여 호전을 보였다. 또한 大熱有毒, 辛甘鹹 하여 소염, 진통, 면역계 조절, 혈액 순환 촉진 효능이 있는 봉약침을 사용하여 한랭 두드러기 환자의 소양감, 발적, 종창 등의 증상을 치료한 연구11)가 있었다. 국내 연구는 대부분 증례 연구에 한정되어 있으며, 한의 치료 중 한약 치료에 대한 연구도 2편으로 부족한 실정이다. 이에 본 연구는 국내외 10개의 데이터베이스 검색을 바탕으로 한랭 두드러기 환자에서 한약의 치료 효과를 보여준 RCT 연구 12편12-23)을 선정하여 체계적 문헌 고찰 및 메타분석을 시행하였다.
치료군에서 사용된 한약의 종류는 다양하였으며, 真武汤12), 加味麻黄汤13), 桂枝汤加减14), 祛风散寒汤15), 升阳益胃汤加减16), 麻桂各半汤加味17), 温经活血汤18), 芪桂祛风汤19), 桂附理中汤加味20), 玉屏桂枝乌梅汤21), 玉桂宁荨汤22), 加味当归四逆汤23)이 각각 1편의 연구에서 사용되었다. 風寒束表와 肺衛失宣으로 변증한 1편15)의 연구에서는 祛风散寒汤을 사용하였으며, 風寒型으로 변증한 3편18,21,22)의 연구에서는 각각 温经活血汤18), 玉屏桂枝乌梅汤21), 玉桂宁荨汤22)을 사용하였다.
치료군에서 사용된 한약의 약재는 본초학적 분류상 發散風寒藥이 총 7가지로 가장 많았고, 약재 구성 중 9회 이상 사용된 약재는 甘草, 桂枝, 防風, 白芍藥, 白朮, 黃芪였다. 甘草는 총 11회 사용되었으며, 甘平하여 調和諸藥의 역할을 한다. 10회 사용된 약재에는 桂枝, 防風, 白芍藥이 있는데, 桂枝는 辛溫하고 溫經散寒, 溫通經脈의 효능이 있고, 防風은 辛溫하고 解表祛風, 止痒의 효능이 있으며, 白芍藥은 補益營血의 효능이 있다. 9회 사용된 약재에는 白朮, 黃芪가 있는데, 白朮은 健脾益氣의 효능이 있으며, 黃芪는 補氣固表의 효능이 있다31). 白朮과 黃芪는 기를 補하여 신체를 추위에 저항할 수 있도록 해주는 역할을 한 것으로 사료된다. 또한 桂枝, 白朮, 黃芪는 약리학적으로 IgE 수치를 낮추고 히스타민 방출을 억제하는 효과가 있는 것으로 나타났다32,33). 이는 두드러기 증상을 완화하는 止痒의 효능이 있는 약재뿐만 아니라 한랭 자극에 의해 증상이 발생하는 특성을 고려하여 따뜻하고 祛風寒 하는 약재가 사용되었으며 한랭에 저항할 수 있는 신체의 상태를 만들기 위해 益氣固表하는 약재를 위주로 사용한 것으로 생각된다.
대조군에서는 12편의 연구 모두 항히스타민제가 사용되었다. 11편12,14-23)은 한 종류의 항히스타민제만 사용되었는데, Mizolastine이 4회17-9,22), Cetirizine HCL이 3회14,21,23) 사용되었으며, Mizolastine과 Cetirizine HCL은 2세대 H1 항히스타민제에 속한다. 1편13)의 연구에서는 Cyproheptadine, Cimetidine과 Vitamin E가 함께 사용되었는데, Cimetidine은 H2 항히스타민제로 H1 항히스타민제에 잘 반응하지 않을 때 함께 사용한다2).
평가 지표로는 12편 중 11편13-23)의 연구에서 총 유효율이 사용되었으며, 총 유효율의 지표로 TSS 변화 지수가 사용된 연구는 8편14-9,22,23)이었다. TSS의 경우 소양감, 팽진의 개수, 팽진의 크기, 증상 발작 횟수, 증상 지속 시간, ice cube test 등의 임상 증상 점수의 합으로 정의되는데, 연구마다 포함된 임상 증상의 종류에는 차이가 있었다. 4편12,13,20,21)의 연구는 개별적인 평가 지표를 사용하였으며, 그중 1편12)의 연구는 총 유효율의 산정 방법에 대해 언급하지 않았다. 총 유효율을 평가한 11편13-23)의 연구 모두 한약 치료군의 총 유효율이 양약 대조군의 총 유효율보다 높은 것으로 나타났으며, 치료 효과만을 평가한 1편12)의 연구도 한약 치료군이 痊愈 57%, 有效 29%로 양약 대조군(痊愈 0%, 有效 26%)보다 痊愈, 有效의 비율이 높은 것으로 나타났다.
그 외 IL-6, IL-8, IFN-γ 등의 혈청 검사 지표를 보고한 연구가 1편22) 있었다. 두드러기는 Th1/Th2 비율의 감소와 관련이 있는데, 두드러기 환자에서는 Th2 세포 기능이 항진된 것으로 나타난다34). Th1 세포는 주로 IL-2, IFN-γ 등을 분비하는데, 그중 IFN-γ는 면역 조절 기능을 하며 B 림프구의 증식과 IgE의 생성을 억제하는 역할을 한다. Th2 세포는 주로 IL-4, IL-6, IL-8, 등을 분비하여 B 림프구에서 IgE 생성을 촉진하며, IL-3과 결합하여 비만 세포의 성장과 히스타민 방출을 자극한다35,36). 두드러기 환자에서 IL-6, IL-8의 수치는 정상인보다 높으며, IFN-γ의 수치는 정상인보다 낮은 결과를 보인다34). 따라서 IL-6, IL-8, IFN-γ의 검출은 Th1/Th2 세포 기능 상태를 반영할 수 있으며, Wang(2017)22)의 연구에서 玉桂宁荨汤으로 치료 후 치료군에서 대조군에 비해 유의하게 나타난 IL-6, IL-8의 감소와 IFN-γ의 상승은 玉桂宁荨汤이 Th1/Th2 균형 조절과 관련이 있을 수 있다고 생각된다.
총 유효율을 평가한 11편13-23)의 연구를 메타분석한 결과 치료군이 대조군보다 1.49배 높았으며 통계적으로 유의한 차이가 있었으나 I2=65%로 문헌 간 이질성이 있는 것으로 나타났다. 11편13-23)의 연구 중 1편19)의 연구만 평가 시기가 달랐기 때문에 이것이 이질성이 높은 원인일 것으로 가정하고 1편19)의 연구를 제외하고 메타분석을 시행한 결과 총 유효율은 치료군이 대조군보다 1.36배 높았으며 통계적으로 유의한 차이가 있었고 I2=0%로 문헌 간 이질성도 낮은 것으로 나타났다. 또한 11편13-23)의 연구 중 총 유효율의 지표로 다른 평가법을 사용한 연구들이 있었기에 같은 평가법을 사용한 연구에 대하여 메타분석을 시행하였다. TSS 변화 지수를 총 유효율의 지표로 사용한 8편14-9,22,23)의 연구에서 치료군이 대조군보다 총 유효율이 1.38배 높았으며 통계적으로 유의하고 I2=0%로 문헌 간 이질성도 낮았다. TSS를 구체적으로 밝힌 5편14-7,23)의 논문에서는 치료군이 대조군보다 2.51점 낮았으며 통계적으로 유의하였으나 I2=99%로 문헌 간 이질성이 매우 높은 것으로 나타났다. 이는 5편의 연구가 두드러기 임상 증상에 따라 0-3점으로 점수를 매긴 것은 동일하나, TSS에 해당하는 임상 증상 항목이 2가지(소양감, 팽진의 개수)에서 6가지(소양감, 팽진의 개수, 팽진의 크기, 증상 발생 횟수, 증상 발생 기간, ice cube test)로 종류가 다양하여 총점에서 차이가 있기 때문으로 사료된다. 재발률을 평가한 3편16,17,22)의 연구에서 평가 시기는 달랐으나 치료군이 대조군에 비해 재발률이 0.19배로 통계적으로 유의한 차이가 있었으며, I2=0%로 문헌 간 이질성은 매우 낮은 것으로 나타났다.
안전성에 대해서는 이상 반응 발생 여부로 평가하였는데, 이상 반응을 보고한 4편13,14,16,17)의 연구에서는 대조군에서 졸음, 피로, 업무 능력 저하 등의 경미한 증상이 나타났다고 하였으나, 치료나 일상생활에 영향을 미치지 않았다고 보고하였다. 치료군에서 이상 반응이 나타난 연구는 1편13)으로 경미한 위 불편감 2건이었으며, 그 외 3편14,16,17)의 연구에서는 치료군에서 뚜렷한 이상 반응이 나타나지 않았다고 보고하였다.
비뚤림 위험 평가를 시행한 결과 ‘무작위 배정 순서 생성’에 대해서는 10편13-21,23)의 연구에서 무작위로 그룹을 배정하였다고 밝혔으며, 그중 난수표를 사용한 2편21,23)의 연구는 ‘Low risk’로 평가하고 그 외 8편13-20)의 연구는 ‘Unclear risk’로 평가하였다. 2편12,22)의 연구는 무작위에 대한 언급이 없어 ‘High risk’로 평가하였다. ‘배정 순서 은폐’에 대해서 모든 연구12-23)에서 언급하지 않아 ‘Unclear risk’로 평가하였으며, ‘연구 대상자 및 연구자에 대한 눈가림’에 대해서는 중재로 사용된 탕약 제형인 한약과 양약이 외관상 눈가림이 이루어지기 어렵다고 판단하여 모든 연구12-23)에 대해 ‘High risk’로 평가하였다. ‘결과 평가에 대한 눈가림’에 대해서는 모든 연구12-23)에서 언급하지 않아 ‘Unclear risk’로 평가하였으며, ‘불충분한 결과 자료’에 있어서는 모든 연구12-23)에서 결측치가 없는 것으로 확인되어 ‘Low risk’로 평가하였다. ‘선택적 보고’에 대해서는 모든 연구12-23)가 프로토콜 연구에 대한 언급이 없었으나 누락된 정보가 존재하지 않아 ‘Low risk’로 평가하였다. ‘그 외 비뚤림’에 대해서는 치료 기간을 명확하게 밝히지 않은 2편20,21)의 연구는 ‘High risk’로 평가하였으며, 기저 상태의 불균형이 없음을 언급한 7편13-5,17-9,23)의 연구는 ‘Low risk’, 그 외 3편12,16,22)의 연구에서는 ‘Unclear risk’로 평가하였다.
본 연구의 한계점으로는 첫째, 선정된 연구 모두가 중국에서 발표된 논문으로 지역적인 편향이 있었다는 점이다. 둘째, 진단 기준을 제시하지 않은 연구도 2편 포함되어 있었으며, 연구마다 한랭 두드러기 진단 기준이 다양하였다. 연구의 정확성을 높이기 위해 통일된 진단 기준을 사용하여 연구 대상자를 선정할 필요가 있을 것으로 생각된다. 셋째, 평가 지표가 총 유효율, TSS, 임상 증상 점수, 재발률 등이 있었으나 연구마다 적용한 평가 지표가 다양하였고 같은 평가 지표를 사용하더라도 TSS에 포함되는 임상 증상 종류, 각 점수마다 해당되는 세부적인 증상에 차이가 있고, 치료 효과, 재발의 평가 시기가 달라 분석함에 있어 제한이 있었으며 이질성이 높게 나타난 것으로 보인다. 또한 객관적인 검사 평가 지표를 사용한 연구가 1편 있었는데 주관적인 지표뿐 아니라 혈청 검사 등을 활용하면 평가의 객관성이 높아질 것으로 생각된다. 넷째, 선정된 연구 중 비뚤림의 위험이 불확실한 연구가 많았다. 12편 중 2편만이 무작위 배정 방식을 언급하였으며, 배정 순서 은폐, 결과 평가에 대한 눈가림에 대해 언급한 연구가 없었다. 또한 치료 기간이 명확하지 않아 비뚤림의 위험이 있는 연구가 2편 있어 비뚤림의 위험이 높거나 명확하지 않은 항목이 많아 연구의 질이 낮은 한계점이 있었다.
본 연구는 체계적 문헌 고찰 및 메타분석을 통해 한약의 단독 치료가 양약으로 사용된 항히스타민제 치료보다 유의한 효과가 있으며, 안전성의 측면에서도 이상 반응이 낮게 발생한 것을 확인하였다. 따라서 임상에서 한랭 두드러기 치료에 한약 사용을 고려할 수 있는 근거를 마련했다는 점에서 의의가 있다. 차후 위에서 언급된 진단 기준의 차이, 평가 지표의 다양성, 높은 위험의 비뚤림 등의 한계점을 보완하여 근거 수준이 높은 임상 연구들이 활발히 진행되어야 할 것으로 보인다.
Ⅴ. 결 론
본 연구에서는 한랭 두드러기에 대한 한약 단독 치료와 양약 단독 치료를 비교한 연구 12편을 분석하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
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치료군에서는 한약이 단독으로 사용되었으며, 대조군에서는 한 종류의 항히스타민제를 사용한 연구가 11편, 두 종류의 항히스타민제와 Vitamin E를 함께 사용한 연구가 1편 있었다.
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평가 지표로는 총 유효율, 임상 증상 점수, TSS, 재발률, 이상 반응, 혈청 검사 지표 등이 사용되었다.
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11편의 연구에서 한약 치료군이 양약 대조군에 비하여 총 유효율이 통계적으로 유의하게 높았으며, 이질성이 높게 나타났다. 이질성이 높아진 원인이 평가 시기의 차이 또는 총 유효율 지표의 차이일 것으로 가정하고 해당하는 연구를 제외하고 메타분석을 시행하였을 때 한약 치료군이 양약 대조군에 비하여 총 유효율이 통계적으로 유의하게 높았으며, I2=0%로 이질성은 매우 낮았다. TSS 변화 지수를 총 유효율의 지표로 사용한 연구들을 대상으로 메타분석을 시행하였을 때 한약 치료군이 양약 대조군에 비하여 총 유효율이 통계적으로 유의하게 높았으며, I2=0%로 이질성은 매우 낮았다. 총 유효율을 산정하지 않은 1편의 연구에서는 한약 치료군이 痊愈, 有效의 비율이 높은 것으로 나타났다.
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TSS를 구체적으로 밝힌 5편의 연구에서도 한약 치료군이 양약 치료군에 비해 TSS가 유의하게 낮아졌으나, 문헌들 간 이질성은 높았다. 이질성이 높은 원인은 TSS에 포함되는 임상 증상 항목의 개수 차이로 총점에서의 차이가 있기 때문으로 사료된다.
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재발률을 보고한 3편의 연구는 평가 시기는 달랐으나 한약 치료군이 양약 치료군에 비해 재발률이 통계적으로 유의하게 낮았으며 문헌들 간의 이질성도 매우 낮았다.
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이상 반응을 보고한 4편 중 1편만이 치료군에서 위 불편감의 이상 반응이 나타났다고 보고하였으며, 4편의 연구에서 대조군에서 졸음, 피로, 현훈 등의 가벼운 이상 반응이 있었다고 보고하였다.
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다빈도 본초로는 甘草가 11회, 桂枝, 防風, 白芍藥이 각 10회, 白朮, 黃芪가 각 9회 사용되었다.
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무작위 배정 순서에서 2편의 연구가 ‘High risk’, 2편의 연구가 ‘Low risk’, 8편의 연구가 ‘Unclear risk’로 평가되었다. 12편의 연구 모두 배정 순서 은폐, 결과 평가에 대한 눈가림에서는 ‘Unclear risk’로 평가되었으며, 연구 대상자 및 연구자에 대한 눈가림에서는 ‘High risk’, 불충분한 결과 자료, 선택적 보고에서는 ‘Low risk’로 평가되었다. 그 외 비뚤림에서는 2편의 연구가 ‘High risk’, 7편의 연구가 ‘Low risk’, 3편의 연구가 ‘Unclear risk’로 평가되었다.
