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Ⅰ. 서 론
소양감(가려움)은 ‘피부를 긁거나 문지르고 싶은 충동을 일으키는 불쾌한 감각’ 을 말하며 누구나 한 번쯤은 경험할 수 있는 흔한 증상이다1). 현재 서양의학에서는 소양감을 호소하는 환자들에게 진정 효과가 없는(non-sedative) 2세대 혹은 3세대 항히스타민제를 처방하도록 권고하고 있으나, 아토피피부염을 포함한 여러 만성 피부질환에서 항히스타민제가 효과적이지 않다는 보고가 다수 제기되었다2). 이는 소양증의 기전이 히스타민성 신호 외에도 다양한 경로에 의해 복합적으로 작용하기 때문으로, 치료 약제 선택과정에서 어려움을 초래할 뿐만 아니라 소양증의 다양한 기전에 작용하여 증상을 완화시킬 수 있는 새로운 약제 개발 필요성을 부각시킨다.
저자들은 앞서 염증성 피부질환에 대한 평위산(平胃散)의 치료 기전을 밝히기 위해 네트워크 약리학을 활용하여 평위산의 구성 약재 중 창출(蒼朮) 및 후박(厚朴)의 소양증에 대한 치료 기전을 분석하였으며, 3세대 항히스타민제인 fexofenadine을 비교대상으로 선정하여 그 치료 효과를 분석하였다3). 한편, 평위산은 알레르기성 및 기타 염증성 피부 질환에 대한 항염증 및 항소양 효과가 특허청에 등록된 바 있으며, 점막면역학의 측면에서 경희대학교 한방병원 한방 피부과에서 염증성 피부 질환에 다빈도로 활용하고 있는 처방이다4).
본 연구는 선행 연구에 이어 네트워크 약리학을 활용하여 평위산의 구성 약재 중 이기약(理氣藥)에 속하는 진피(陳皮, Citrus reticulata Blanco)의 소양증을 동반하는 피부 염증에 대한 잠재적 치료 기전을 제시하고자 한다. 또한 진피의 활성 성분과 해당 표적 단백질들이 독자적으로 작용하는 기전을 확인하고, 표준 약제의 치료 기전과의 비교를 통해 기존 약제의 보완 및 대체 가능성에 대해 고찰하고자 한다.
Ⅱ. 연구방법
Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database(TCMSP)를 활용하여 진피의 활성 화합물 중 유효 성분을 선별하였다. 진피의 중국어 간체자를 입력하여 검색을 시행하였으며, 검색 결과에서 경구생체이용률(oral bioavailability, OB)≥ 30%, 약물유사도(drug likeness, DL)≥0.18의 기준을 충족하는 성분을 유효 성분으로 선별하였다. 이후 Pubchem에서 각 유효 성분의 분자구조 및 표준 SMILE number를 확인하였다.
Swiss Target Prediction database을 활용하여 진피의 유효 성분의 표적 단백질을 추출하였다. 유효 성분의 SMILE number를 검색하여 잠재적인 표적 단백질을 얻었으며, 검색 결과 생체 활성도를 나타낼 probability가 0인 단백질은 유효하지 않은 것으로 판단하여 제외하였다. 이후 Cytoscape 3.10.0을 통하여 진피의 유효 성분과 그 표적 단백질 간의 네트워크를 시각화하였다.
소양증을 동반하는 피부 염증과 관련된 표적 단백질을 찾기 위하여 GeneCards를 활용하여 검색을 진행하였다. 검색식은 ‘Itch’ AND ‘Pruritus’ AND ‘Dermatitis’ AND ‘Eczema’로 구성하였다. 비교대상으로는 유럽 및 일본의 소양증 진료지침을 기반으로 3세대 항히스타민인 fexofenadine을 선정하였다. 동일한 방법으로 GeneCards에 fexofenadine을 검색하여 그 표적 단백질을 수집하였다.
앞서 수집한 표적 단백질을 대상으로 Venny 2.1.0을 활용하여 진피, 소양증을 동반하는 피부 염증, fexofenadine의 교차 단백질을 벤다이어그램을 통해 시각화하였다. 이후 STRING database를 활용하여 각 군이 공유하는 교차 단백질 간의 PPI network를 분석하였다. Organisms은 ‘Homo sapiens’로 설정하였으며, Interaction score가 ‘highest confidence>0.700’ 를 충족하는 단백질만을 선별하였다. Cytoscape의 CytoNCA ver.2.1.6을 활용하여 앞서 구축했던 PPI network에서 보다 핵심적으로 작용하는 표적 단백질을 추출하였다. 이후 Degree Centrality(DC), Eigenvector Centrality(EC), Betweenness(BC), Closeness Centrality(CC)의 4가지 지표의 평균값 이상을 갖는 단백질을 Coregene으로 추출하였다.
앞서 수집한 교차 단백질을 대상으로 생체 내 작용 기전을 탐구하기 위해 Cytoscape의 ClueGO plugin 2.5.10을 활용하여 GO분석과 KEGG pathway 분석을 진행하였다. 검색 조건은 P-value≤0.05, Kappa value≥0.7인 경로만 검색되도록 설정하였다. 보다 핵심적으로 작용하는 경로를 확인하기 위해 진피 Coregene을 대상으로 GO분석과 KEGG pathway 분석을 진행하였다.
진피는 소양증을 동반한 피부 염증에 직접적으로 관여할 뿐만 아니라, 전신적인 대사 경로를 통해 간접적으로 작용할 가능성이 있다. 이에 따라, 진피의 표적 단백질 중 피부질환과 직접적인 연관이 없는 단백질들이 생체 내에서 어떤 경로에 관여할 수 있는지 추가적으로 분석하였다.
도출된 경로의 하위 경로에 대한 정보는 AmiGO 2(https://amigo.geneontology.org/amigo) 및 KEGG PATHWAY database(https://www.genome.jp/kegg/pathway.html) 사이트를 활용하였다.
Ⅲ. 결 과
TCMSP database에서 진피의 성분을 검색하였으며, OBDL의 기준에 따라 총 5가지의 유효 성분이 추출되었다(Table 1). 각 유효 성분으로 단백질 표적을 수집한 결과 총 164개의 단백질 표적을 얻었다(Fig. 1, Appendix 1).
GeneCards를 통해 소양증을 동반하는 피부 염증과 관련된 총 1045개의 표적 단백질을 수집하였다. 비교 대상 약제인 fexofenadine의 경우 선행 연구와 동일하게 76개의 표적 단백질을 수집하였다. 이후 벤다이어그램을 통해 소양증을 동반하는 피부 염증과, 진피, fexofenadine간의 교차 대상을 확인하였다. 진피와 소양증을 동반하는 피부 염증과의 교차 단백질은 44개이며, fexofenadine도 44개로 확인되었다(Fig. 2). 세 군 모두의 교차 단백질은 ABCB1, CYP3A4, MMP9, PTGS1, EDNRA로 나타났다.
STRING database를 통해 소양증을 동반한 피부 염증과, 진피, fexofenadine이 공유하는 군집에 대한 PPI network를 분석하였다. 모든 군의 교차 대상인 ABCB1, CYP3A4, MMP9, PTGS1, EDNRA에 대한 PPI network는 high confidence의 기준을 적용한 결과 5개의 nodes, 1개의 edges를 확인하였으며 평균 node degree는 0.4로 나타났다. 소양증을 동반한 피부 염증과 진피의 44개의 교차대상으로 PPI network를 분석한 결과 44개의 nodes, 74개의 edges를 확인 하였으며 평균 node degree는 3.36로 나타났다. 소양증을 동반한 피부 염증과 fexofenadine의 44개의 교차대상으로 PPI network를 분석한 결과 42개의 nodes, 122개의 edges를 확인하였으며 평균 node degree는 5.81으로 나타났다.
CytoNCA를 활용하여 앞서 분석한 각 PPI network에서 핵심적으로 작용하는 Coregene을 추출하였다. 기준이 되는 네 가지 매개변수 DC, EC, BC, CC의 모든 지표에서 평균값보다 높은 값을 가지는 단백질을 Coregene으로 간주하였다. 소양증을 동반한 피부 염증과 진피의 교차 단백질의 PPI network 분석 결과 평균 DC, EC, BC, CC값은 각각 4.111111111, 0.120269486, 48.00000028, 0.118068357으로, 기준을 만족하는 SRC, PTGS2, MMP9, STAT1, MMP2, COL18A1 6개의 단백질이 Coregene으로 선정되었다(Table 2).
ClueGo를 활용하여, 소양증을 동반한 피부 염증과 진피의 교차 단백질을 대상으로 진피가 관여할 것으로 기대되는 생체 내 경로를 분석하였다. 분석을 통해 86개의 Functional group과 208개의 GO term을 확인하였으며, 관련 경로는 Relaxin signaling pathway(8.17%), Olefinic compound metabolic process(5.29%), Peptidyl-tyrosine autophosphorylation(4.33%), Response to amyloid-Beta(3.85%) 등으로 나타났다(Fig. 3A). 진피의 간접적인 경로를 확인하기 위 해 소양증을 동반한 피부 염증과 공통적으로 연관된 44개의 단백질을 제외한 나머지 120개의 단백질을 추가 분석하였다. 관련 경로는 Regulation of cholesterol storage(8.38%), Monoamine transport(5.69%), Regulation of synaptic transmission, GABAergic(3.895%) 등으로 나타났다(Fig. 3B).
Ⅳ. 고 찰
소양증은 병태 생리 및 발병 기전이 다양하고 불확실하며, 다양한 치료법들이 적용되고 있으나 효과적인 치료로 아직 확립된 바 없다.
소양증은 히스타민성 및 비히스타민성 경로를 통해 중추로 전달되며, 말초에서 발생한 소양증 신호는 척수 후각에서 수용된 후 대뇌피질로 전달된다. 이 과정에서 반복적인 자극과 신호 전달이 강화되면서 감작화(sensitization)가 발생한다. 감작화는 신경계가 반복적인 자극에 과민하게 반응하는 상태로, 소양증 신호가 과도하게 증폭되고 지속되는 데 중요한 역할을 한다. 정서적 요인도 소양증 신호 증폭에 큰 영향을 미치며, 스트레스와 불안은 시상하부-뇌하수체-부신 축(Hypo thalamic-Pituitary-Adrenal axis, HPA axis)의 활성화, 내인성 오피오이드 방출, 자율신경계 활성화를 통해 소양증을 심화시킨다. 이러한 과정은 결국 '가려움-긁기 악순환'을 형성하며, 소양증 신호를 억제하는 경로를 약화시키고 중추신경계에서 소양증 신호가 비정상적으로 증폭되는 결과를 초래한다. 또한, 긁는 행위는 피부 장벽을 손상시켜 염증 매개물질의 방출을 유도하며, 손상된 피부 장벽은 다시 긁기를 유발하여 소양증의 악순환을 더욱 심화시킨다. 항히스타민제가 소양증 완화 에 제한적인 효과를 보이는 이유는 소양증의 병태생리에 히스타민뿐만 아니라 다양한 비히스타민성 경로가 관여하기 때문이며, 이러한 비히스타민성 경로는 난치성 소양증에서 중요한 치료 타겟으로 주목받고 있다5). 따라서 본 연구에서는 경희대학교 한방 피부과에서 다용도로 처방되는 평위산의 구성 약재 중 하나인 진피를 선정하여, 소양증을 동반한 피부 염증에 대한 치료 효과와 기존 약제의 대체 가능성을 탐구하고자 하였다. 먼저 진피의 활성 성분 중 체내에서 유효하게 작용할 것으로 사료되는 화합물을 추출하였으며, Sitosterol, Naringenein, Citromitin, Nobiletin, 5,7-Dihy doxy-2-(3-hydroxy-4-me thoxyphenyl)chroman-4-one 총 5개의 유효 성분이 도출되었다.
Sitosterol은 식물 유래 스테롤로, 그 중 가장 대표적인 이성질체인 β-Sitosterol은 항암, 항산화, 항균 및 항염 효과를 가진다. β-Sitosterol은 아토피 피부염 마우스 모델에서 히스타민과 IgE의 발현을 억제하고, Caspase-1 및 NF-κB 신호 경로를 차단함으로써 염증 세포의 침윤과 소양증을 완화하는 효과를 보였다6). 건선 마우스 모델에서는 IL-6, TNF-α, CXCL1 등의 염증성 사이토카인 발현을 억제하고, 각질형성세포에서 STAT3 인산화를 감소시켜 표피 과다 증식과 면역 세포 침윤을 감소시켰다. 특히 β-Sitosterol은 베타메타손과 달리 피부장벽 손상을 유발하지 않으면서도 높은 피부 흡수율을 보여주었다7).
Naringenin은 플라보노이드 계열의 항산화 물질로 강력한 항염증 및 항감염 효과를 나타내며, 주요 기전으로는 TNF-α, IL-6 등의 염증성 사이토카인 억제와 NF-κB, AKT/mTOR, COX-2 경로의 억제가 해당된다8). Citromitin과 Nobiletin은 주로 감귤류에서 발견되는 플라보노이드로, Citromitin은 AKT및 MTOR을 통해 PI3K/AKT 신호 경로를 조절할 가능성을 내포하며9), 이는 염증 반응을 조절할 수 있는 잠재력을 나타낸다10,11). 특히, Nobiletin은 소양증 마우스 모델에서 IL-4와 TNF-α 등의 알레르기성 사이토카인과 NF-κB, AP-1, PKC 신호 경로를 억제하고, IgE 유도 탈과립을 차단하여 항히스타민 및 항알레르기 효과를 나타낸 것으로 나타났다12). 또한 Nobiletin에 대한 in vivo 및 in vitro 연구에서는 UVB로 자극된 각질형성세포에서 COX-2 발현과 cPLA2 활성화를 억제하여 PGE2 생성을 감소시키는 효과를 확인하였으며, 이를 통해 피부장벽 손상과 표피 과형성을 완화함으로써 광염증 및 광노화를 예방할 가능성을 제시하였다13). 한편, 5,7-Dihy droxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chr oman-4-one은 활성산소(ROS)를 제거하는데 효과적이며, 항염증 효과가 있다는 것이 보고된 바 있다14).
다음으로 진피의 유효 성분의 표적 단백질 중 핵심적인 역할을 할 것으로 판단되는 단백질을 분석하였으며, 분석 결과 SRC, PTGS2, MMP9, STAT1, MMP2, COL18A1 총 6개의 Coregene이 도출되었다. 이 중 SRC, MMP9, MMP2, COL18A1은 세포 성장 및 신호 전달, 조직 재형성, 세포외기질 분해와 관련되어 염증을 간접적으로 조절할 가능성을 시사하는 단백질로 확인되었으며, PTGS2, STAT1은 보다 직접적으로 염증 반응 및 면역 조절에 관여하는 것으로 확인되었다.
SRC는 세포 성장, 분화 및 생존 신호 전달에 관여하는 Tyrosine Kinase로, 암의 발생과 진행에서 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다. SRC는 각질형성세포의 성장과 분화 과정에서 핵심적인 역할을 하며, 지속적인 SRC 활성화는 각질형성세포의 과도한 증식을 유도할 수 있다15). 이는 아토피피부염, 건선 등에서 흔히 관찰되는 각질형성세포의 과도한 증식과 분화 장애와 밀접하게 연관되어 있다.
MMP(Matrix Metalloproteinase)은 세포외기질의 단백질을 분해하여 조직 구조의 변화를 유발하는 기질 금속단백질분해효소로, MMP9은 주로 혈관 기저막을 구성하는 콜라겐 및 젤라틴을 분해하여 염증반응을 촉진하며, MMP2는 MMP9과 유사하게 콜라겐 분해에 관여하나 세포외기질 재구성을 통해 조직 재생 과정에서 중요한 역할을 한다. 한편 COL18A1은 혈관 기저막에 주로 존재하는 콜라겐 계열 단백질로, 혈관 기저막의 구조적 안정성을 유지하는 역할을 하며 엔도스타틴의 전구체로 알려져 있다. 세포외기질 조각은 종종 카텝신 및 MMP와 같은 비만세포에서 방출된 다양한 촉매 효소의 분해 활성의 결과이며16), 엔도스타틴은 NO 합성을 통해 혈관내피세포에서 혈관 이완 작용을 한다고 보고된 바 있다17). 이러한 과정에서 MMP의 활성은 COL18A1로부터 엔도스타틴의 형성을 유도하여 혈관 이완과 염증 반응의 증폭을 초래할 수 있다.
만성 염증성 질환인 건선에서 MMP2와 MMP9은 섬유아세포, CD100, CD8+ T 세포와의 상호작용을 통해 염증 반응을 증폭시키는 주요 매개체로 작용하였으며, 특히 MMP2는 CD100 방출과 PLXNB2 활성화를 유도하여 염증성 사이토카인의 생성을 촉진하며, CD103 발현을 증가를 통해 T 세포의 조직 잔류성을 강화하여 건선의 지속성과 재발에 기여하는 것으로 나타났다18). 다른 연구에서는 MMP9의 혈청 수치가 소양증이 없는 그룹에 비해 소양증이 있는 그룹에서 유의하게 높은 수준으로 관찰되었으며, 건선 및 아토피 피부염 쥐 모델에서 두 질환 모두 MMP9의 유전자 발현이 증가한 것으로 보고되었다19). 이 외에도 만성 두드러기 환자의 혈장에서 엔도스타틴의 수치가 증가했다는 결과가 보고된 바 있다20).
그 외의 PTGS2는 COX-2효소를 암호화하여 염증 반응을 매개하는 PGE2와 같은 프로스타글란딘의 생성을 촉진하며21), STAT1은 사이토카인 신호 전달 경로에서 핵심적인 전사인자로 면역 반응 조절과 세포 성장에 관여하며 PTGS2, STAT1은 염증 과정에서 직접적인 역할을 수행하는 것으로 확인되었다.
이상의 진피의 유효 성분 및 Coregene에 대한 다수의 연구 결과를 종합한 결과, 진피는 항염증 기전, 세포외기질 재형성, 면역 조절 및 혈관 안정화를 통해 소양증이나 염증성 피부 질환에 효과를 나타낼 가능성이 있음을 확인하였다.
한편 GO 및 KEGG pathway 분석을 통해 진피가 생체 내 작용할 것으로 예측되는 경로는 Relaxin signaling pathway, Olefinic compound metabolic process, Peptidyl-tyrosine autophosphorylation, Response to amyloid-Beta 로 나타났다.
Relaxin signaling pathway은 Relaxin이라는 펩티드 호르몬이 작용하는 신호 전달 경로로, 세포외기질의 재구성, 염증 반응 조절, 혈관 확장, 조직 재생 등에 관여한다22). Relaxin은 MMP를 통해 콜라겐과 엘라스틴의 분해 및 합성을 조절한다. 콜라겐은 항산화 작용을 통해 피부를 보호하는 것 외에도 표피 보습에도 작용할 가능성이 제기된 바 있다23). 연구에 따르면 Relaxin은 인간 피부 섬유아세포에서 Procollagenase와 콜라겐의 합성과 분비를 조절하며, TGF-β, IL-1β와 같은 사이토카인에 의해 유도된 과도한 콜라겐 축적을 억제하는 효과를 보였다24,25). 뿐만 아니라 Relaxin은 cAMP/ PKA 경로를 활성화함으로써 항염증 반응을 유도하고 ERK/MAPK 경로의 활성화를 통해 세포 성장과 분화를 촉진하여 조직 재생을 도모한다. 그 외에도 Relaxin은 RXFP1 수용체에 결합하여 NO를 통해 혈관 이완 및 혈류 개선을 촉진하며, 이는 피부로의 혈류 공급을 증가시키며 산소와 영양소 전달을 향상시켜 상처 치유와 조직 재생을 촉진시키는 기전으로 작용할 수 있다26). 따라서 Relaxin signaling pathway경로는 염증 상황에 따라 콜라겐 합성 및 재구성을 통해 피부 장벽 보호와 흉터 형성 억제에 기여할 것으로 예측되며, 혈류 개선 및 세포외기질 조절을 통해 손상된 피부 장벽을 강화시킬 수 있을 것으로 기대된다.
뿐만 아니라, Olefinic compound metabolic process도 피부 장벽 강화에 밀접한 연관성이 있을 것으로 나타났다. 위 경로는 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 불포화 화합물의 대사 경로로, 지질 대사와 밀접하게 연관되어 있는 경로이다. 관련 경로 중에서는 리놀레산 대사가 있으며, 리놀레산은 필수 오메가-6 다불포화지방산(PUFA)으로 피부 지질 장벽의 주요 구성 요소로 작용하여 피부 장벽을 강화하고 수분 손실을 방지하는 데 기여한다27). 한편, 관련 경로 중 아라키돈산 대사는 프로스타글란딘, 류코트리엔과 같은 염증 매개체의 생성을 조절함으로써 피부 염증과 소양증의 병리 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다28). 뿐만 아니라 아라키돈산은 Epoxygenase P450 경로를 통해 대사되어 에폭사이드(Epoxide) 형태로 전환되며, 이 과정에서 생성된 대사 산물인 Epoxyeicosatrienoic acid(EET)는 각질형성세포에서 각질화 세포 외피 형성을 촉진한다. 이 과정에서 단백질 교차 결합을 통해 표피의 구조적 안정성을 강화하여 피부 장벽 기능을 향상시킨다. 또한 EET는 PI3K/Akt 경로를 활성화하여 세포 사멸을 억제하고, 혈관 내피세포에서 Src 경로를 통해 혈관 신생을 유도하며 조직 재생과 상처 치유를 촉진할 수 있는 가능성을 보여준다29,30).
한편 Response to amyloid-Beta와 Peptidyl-tyrosine Autophosphorylation의 경로는 다양한 신경전달물질을 매개로 작동하는 비히스타민성 경로를 통해 유발되는 소양증을 완화시킬 가능성을 내포한다. Response to amyloid-Beta는 Amyloid Beta자극에 대한 효소 생산, 유전자 발현 등의 세포나 유기체의 변화를 포함한다. Amyloid Beta는 주로 알츠하이머와 같은 신경병증 모델에서 NF-κB 경로를 활성화하여 IL-1β, IL-6, TNF-α 등의 염증성 과분비를 유도할 수 있다고 알려져 있으며31). 이는 피부 염증에서도 신경 감작을 악화시킬 가능성이 있다.
또한 Peptidyl-tyrosine Autophosphorylation은 Receptor Tyrosine Kinase(RTK) 계열의 신호 전달의 초기 활성화 단계로, 자가 인산화 과정을 통해 PI3K/Akt, JAK/STAT, MAPK 등 다양한 하위 경로를 활성화하여 염증 반응, 면역 조절, 세포 생존 등의 여러 생리적 과정에 관여한다32).
특히 RTK의 한 유형인 KIT는 SCF(Stem Cell Factor)와 결합하여 비만세포의 생존과 증식을 조절하고, 탈과립을 통해 히스타민뿐 아니라 IL-6, TNF-α와 같은 비히스타민성 매개체의 분비를 유도함으로써 염증성 반응과 소양증의 병리에 기여할 가능성을 제시한다33,34). PI3K/Akt/mTOR 경로는 외부 자극에 대한 세포의 반응을 조절하여 염증 반응과 세포 생존에 기여하며, 염증성 사이토카인 발현과 면역 반응을 조절한다. 아토피 피부염에서 PI3K/Akt/mTOR 경로는 Filaggrin과 같은 피부 장벽 단백질의 발현을 억제하고 만성 면역 반응을 촉진하며, 건선에서는 과도한 각질형성세포 증식과 Th17 면역 반응을 유도하며, 염증 및 병리적 피부 증식을 악화시키는 주요 요인으로 작용한다는 연구결과를 확인할 수 있었다35). 이 외에도 JAK/STAT 경로는 IL-4와 IL-13과 같은 염증성 사이토카인의 신호 전달을 매개하며, Th2 면역 반응을 촉진하여 IgE 과다 분비와 피부 염증을 유도한다. MAPK 경로는 염증 반응을 조절하는 다양한 매개체를 통해 염증성 피부질환의 병리적 과정을 형성하며, ERK, p38, JNK와 같은 하위 신호 경로는 스트레스 자극과 염증 매개체에 대한 세포 반응을 조절하여 염증 유도와 세포 사멸 과정에 관여한다36).
이상의 경로를 종합해 볼 때, 진피는 크게 피부 장벽 강화와 비히스타민성 기전의 조절을 큰 축으로 소양증을 동반한 피부 염증에 효과를 보일 것으로 기대된다.
본 연구에서는 추가적으로 소양증을 동반한 피부 염증 외에도 진피가 가지는 고유의 생체 내 기전을 탐구하여 소양증을 동반한 피부 염증에 간접적으로 작용할 수 있는 경로를 확인하고자 하였다. 이를 위해 진피와 소양증을 동반한 피부 염증과의 교차 단백질을 제외한 간접 단백질을 대상으로 경로 분석을 시행하였다. 분석 결과 Regulation of cholesterol storage, Monoamine transport, Regulation of synaptic transmission, GABAergic 등의 경로가 도출되었다.
Regulation of Cholesterol Storage는 세포 내 콜레스테롤 저장과 관련된 경로로, 콜레스테롤은 세포막의 주요 구성 성분이자 스테로이드 호르몬의 전구체로서 피부장벽 강화에 필수적인 역할을 한다. 이를 통해 진피는 피부 장벽과 직간접적인 연관성이 있을 것으로 사료된다.
또한 Monoamine Transport 및 Regulation of synaptic transmission, GABAergic의 경로는 진피가 정서적 안정을 통해 소양감 완화에 기여할 수 있음을 시사한다. Monoamine Transport 경로는 세로토닌, 도파민, 노르에피네프린과 같은 모노아민 신경전달물질의 수송을 조절하며 이러한 신경전달물질은 기분 조절, 심리적 스트레스 반응, 자기 통제력 및 인지적 수행 능력에 중요한 영향을 미친다37). 한편, Regulation of synaptic transmission, GABAergic은 GABA를 통한 시냅스 전달 조절 경로로, GABA는 중추신경계에서 주요 억제성 신경전달물질로 작용하여 불안과 스트레스를 경감하는 역할을 한다.
소양증은 단순한 피부 증상을 넘어 정서적 요인과 밀접하게 연결되어 있다. 아토피 피부염 환자들은 건강한 대조군에 비해 상태 불안과 특성 불안 수준이 더 높게 나타났다. 건강한 대조군에 비해 건선 및 아토피 피부염 환자에서 스트레스 사건을 경험한 비율이 더 높은 것으로 확인되었으며, 조사 대상자 중 약 21%가 정신장애의 과거력을 가지고 있는 것으로 나타났다38). 또한 불안과 아토피 질환자의 면역기능 간의 연관성을 조사한 연구에 따르면, 특성 불안이 높은 아토피 피부염 환자에서 혈청 IgE 합성과 Th2 면역 반응으로의 전환이 촉진된다고 보고된 바 있다39).
따라서 진피의 고유의 생체 내 작용 경로는 정서적 안정을 통해 소양증을 완화하고 악화된 신경 감작을 조절하여 신경의 과민 반응을 줄이는 데 기여할 가능성이 있을 것으로 사료된다. 한의학적으로 스트레스는 기울(氣鬱)로 표현되며, 이기약(理氣藥)은 기의 순환을 촉진하여 기체(鬱滯)를 해소하는 역할을 한다. 진피는 이기약 중 하나로 비위(脾胃)의 기운을 소통시켜 소화 기능을 개선하는 데 활용되는 한약재로, 이상의 밝혀진 진피의 생체 내 작용 경로와도 부합하는 것으로 보인다.
앞서, 소양증의 복합적인 병태 생리와 치료의 어려움에 대해 논의한 바 있다. 진피의 직간접적인 경로를 종합적으로 분석한 결과, 진피는 소양증의 주요 경로에 다각적으로 작용하여 효과를 가질 가능성을 확인하였다. 먼저, 진피는 항염증 효과를 통해 염증 반응을 조절하고, 히스타민 경로뿐 아니라 비히스타민성 경로에도 작용하여 다양한 소양증 유발 매개체의 활동을 차단할 수 있는 잠재력을 가진다. 또한 피부 장벽을 강화하여 긁기 행위로 인한 손상을 방지하고 이를 통해 가려움-긁기 악순환을 차단하는 데 기여할 수 있다. 뿐만 아니라 척수 후각 및 대뇌피질에서 억제성 신경전달물질과 관련 경로를 활성화함으로써 신경 감작 및 소양증 신호 전달을 억제할 가능성을 보여준다.
한편, 저자들의 선행 연구3) 에서 밝힌 fexofenadine의 생체 내 작용 기전은 Positive regulation of receptor signaling pathway via STAT, Positive regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT, Regulation of chronic inflammatory response, Regulation of neuroinflammatory response로 나타났다. 또한, fexofenadine의 Coregene을 대상으로 한 경로 분석에서는 Regulation of chronic inflammatory response to antigenic stimulus, Mature B cell differentiation involved in immune response 등의 경로가 확인되었다. 이상의 경로들은 염증 신호 전달 및 조절 과정에 관여할 뿐만 아니라, 항체 매개 면역 반응에서도 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 이는 서 등40)의 연구에서 네트워크 약리학을 활용해 fexofenadine이 항원-항체 반응과 알레르기 반응에 직접적으로 관여하여 염증 세포의 활성을 억제함으로써 소양증을 완화하는 기전을 제시한 결과와도 부합한다. 추가적으로, 본 연구에서는 진피와의 비교를 위해 fexofenadine의 간접 표적단백질에 대한 경로 분석을 수행하였다. 그 결과, 주요 경로는 약물 대사 및 수송, 담즙산 대사, 혈관 및 호르몬 대사 기전에 집중되어 있었으며, 정서적 안정과 관련된 경로는 확인되지 않았다. 이는 fexofenadine이 간접적으로라도 정서적 안정에 영향을 미칠 가능성이 매우 낮음을 시사한다(Fig. 3C).
결론적으로, fexofenadine은 주로 히스타민 수용체 길항과 염증 매개체 억제를 통해 가려움증을 완화하는 반면, 진피는 말초 및 중추 신경계를 포함한 다양한 경로를 통해 염증성 피부질환에 대한 항소양 효과를 가질 것으로 기대되며 fexofenadine이 가진 한계를 보완하는 데 있어 중요한 역할을 할 것으로 사료된다.
본 연구는 네트워크 약리학을 활용하여 진피가 소양증을 동반한 피부 염증에 미칠 것으로 예상되는 생체 내 작용 기전을 확인하고자 하였으며, 이는 평위산의 구성 약재 중 창출 및 후박에 대한 연구를 기반으로 진행하였다. 선행 연구3)에 따르면 창출은 피부 장벽의 항상성을 유지하고 피부 염증을 억제하는 효과를 보인 반면, 후박은 직접적으로 피부 염증과 관련된 경로는 관찰되지 않았으나 간접적으로 항소양 효과를 가질 가능성이 시사되었다. 본 연구에서 새롭게 밝혀진 진피의 효과를 종합적으로 고려할 때, 평위산은 소양증을 동반한 피부 염증에 대해 다각적인 약리 작용을 발휘할 가능성이 있음을 시사한다.
다만, 본 연구는 몇 가지 한계를 지닌다. 확인된 진피의 경로 별 점유 비율이 상대적으로 낮게 나타나 해당 경로들이 실제 생체 내에서 발현되는 강도와 효과를 정확히 예측하기에는 어려움이 있다. 진피의 표적 단백질을 추출하는 과정에서 신뢰도를 세부적으로 검증하는 데 한계가 있었으며, 도출된 표적 단백질 중 일부가 낮은 신뢰도의 상호작용을 포함했을 가능성이 있다. 이러한 요인은 경로 비율이 상대적으로 낮게 나타난 원인 중 하나로 작용했을 수 있다.
그럼에도 불구하고, 본 연구는 진피가 소양증을 동반한 피부 염증에 미치는 잠재적 영향을 확인하였으며, 관련 후속 연구를 위한 기초자료로서 중요한 의의를 가진다. 한약 및 본초의 효능은 오랜 임상 경험을 통해 검증되어 왔으나, 약리학적 연구를 통한 과학적 해석이 부족하다는 점이 제기되어왔다. 본 연구는 네트워크 약리학을 활용하여 개별 약재의 작용 기전을 정밀하게 분석할 수 있음을 제시하였으며, 이를 통해 한약에 대한 이해도를 높이고 임상적 활용 근거를 강화하는 데 기여하였다. 향후 실험 연구와 같은 다양한 연구 방법론을 병행한다면, 한약의 치료 기전을 더욱 명확히 밝히고, 과학적 근거를 확립하는 데 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
Ⅴ. 결 론
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본 연구는 네트워크 약리학을 기반으로 하여 창출 및 후박이 소양증 및 피부 염증에 관여할 것으로 기대되는 생체 내 경로를 확인하고자 하였다.
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진피는 히스타민성 및 비히스타민성 염증 경로를 억제하고, 피부 장벽을 보호하며, 신경 감작을 완화하는 효과를 지닐 것으로 사료된다.
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진피와 fexofenadine은 서로의 효능을 보완하여, 병용 시 시너지 효과를 가질 수 있을 것으로 사료된다.
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본 연구는 네트워크 약리학을 기반으로 진피의 소양증 및 피부 염증 완화 기전을 규명하고, 한약의 임상적 활용 근거를 강화하는 데 기여하였으며, 향후 다양한 연구 방법론과의 병행을 기대하는 바이다.
